La farmacogenética en la terapia personalizada
Todos los medicamentos que ingerimos interaccionan de forma específica con nuestro organismo y existen diferencias en cómo cada persona responde a ellos. Determinadas características del paciente, como por ejemplo la edad, los hábitos de vida, o la presencia de algunas enfermedades así como el tratamiento de las mismas, pueden afectar a la respuesta individual a un medicamento. En este sentido, desde el punto de vista biológico, uno de los factores determinantes de la efectividad y la toxicidad de un fármaco es nuestro material genético.
ADN, la molécula de la herencia
El ácido desoxirribonucleico o ADN es la molécula que constituye nuestro material genético y, por lo tanto, nuestra herencia. Determinadas regiones de nuestro ADN forman los genes y éstos contienen la información para la formación de proteínas, que junto con otros compuestos químicos, se combinan para formar nuestras células, tejidos y órganos.
Las proteínas, para poder funcionar de manera correcta, necesitan tener la forma adecuada. Aquí entra en juego el ADN, que lleva la información para que nuestras células puedan construir las proteínas correctas, en el momento y el lugar adecuados.
Genes y fármacos
Cuando tomamos un medicamento, éste debe pasar por diferentes fases en nuestro organismo hasta llegar al órgano donde ejercerá su acción. Si la administración del medicamento es oral, en primer lugar se absorberá, a continuación se metabolizará y distribuirá por todo el organismo, y finalmente será eliminado de nuestro cuerpo. Determinadas variaciones en la secuencia de ADN, en los genes que codifican las proteínas que controlan estos procesos, darán lugar a una proteína distinta que interaccionará de manera diferente con el fármaco, dando lugar a una respuesta también distinta.
La farmacogenética es la disciplina que integra la genética y la farmacología, y estudia la relación entre las variaciones en la secuencia de nuestro ADN y la respuesta a un determinado tratamiento farmacológico.
Mediante el estudio de determinados cambios en el ADN, la farmacogenética puede ayudar a prevenir el riesgo de desarrollar efectos adversos y la falta de eficacia de un determinado medicamento, así como determinar la dosis más adecuada en cada caso. De esta manera, la farmacogenética es una valiosa herramienta para la optimización del tratamiento a nivel individual, yendo un paso más allá para una terapia personalizada más segura y eficaz.
Variabilidad genética en la respuesta a los fármacos
La medicina de precisión tiene en cuenta éstas y otras características propias de cada persona para establecer tratamientos cada vez más individualizados. La farmacogenética forma parte de la medicina de precisión, analizando el perfil genético del paciente a partir de una muestra de ADN, la molécula de la herencia que todos poseemos en el interior de nuestras células.
La secuencia de ADN entre dos seres humanos es idéntica en el 99,9 %. Es ese 0,1 % de diversidad genética el responsable de la mayoría de las diferencias que existen entre los individuos y en el que se centra la farmacogenética.
Si analizamos un grupo de personas que toman una misma dosis de un medicamento, encontramos que unas responden bien al tratamiento, mientras que otras no presentan el efecto esperado y algunas incluso desarrollan efectos adversos.
Una de las causas de esta variabilidad son las diferencias en la metabolización de los fármacos. La mayoría de las personas metabolizan los fármacos de forma “normal” o esperada. Sin embargo, algunas personas presentan un metabolismo reducido y no son capaces de eliminar el fármaco del organismo o lo eliminan de forma extremadamente lenta, pudiendo dar lugar a una respuesta exacerbada o al desarrollo de reacciones adversas.
En el lado opuesto, un pequeño grupo de individuos metabolizarán el fármaco de forma excesivamente rápida, por lo que a pesar de tomar el medicamento a las dosis indicadas, debido a su rápida eliminación del organismo, no les hará efecto alguno. Un porcentaje de estas diferencias en la velocidad de metabolización tienen su causa en determinadas variaciones de la secuencia de ADN y pueden ser fácilmente determinadas a partir de una muestra de ADN de una persona.
De un modo similar, existen determinadas variaciones genéticas, usualmente localizadas en los genes que codifican las dianas de actuación de los fármacos o los mecanismos que éstos activan, que han sido relacionadas con la eficacia de los fármacos o con el riesgo de desarrollar determinados tipos de efectos adversos asociados al tratamiento. Por lo tanto, la determinación de estas variantes en un paciente también puede ayudar a seleccionar un tratamiento más adecuado.
Antecedentes de la farmacogenética
La historia de la farmacogenética se remonta al año 510 a. C., cuando Pitágoras observó que en determinadas personas el consumo de habas causaba una reacción grave y potencialmente mortal. Actualmente sabemos que estas personas sufren favismo, una anemia hemolítica causada por la deficiencia “heredada” de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH).
Pero no fue hasta principios del siglo XX, en que el médico inglés Archibald Garrod desarrolló su investigación en relación a la posible naturaleza hereditaria de las enfermedades del metabolismo, introduciendo el concepto de la “individualidad química”. En su obra Los errores congénitos del metabolismo, publicada el año 1909, Garrod describe cómo “una determinada dosis de un fármaco que es inocua para la mayoría de las personas tiene efectos tóxicos en algunos sujetos, mientras que otros individuos muestran una tolerabilidad excepcional al mismo fármaco”.
En 1959, Friedrich Vogel acuñó por primera vez el término farmacogenética para designar al estudio del papel que juega la variación de los genes individuales en respuesta a los fármacos.
A lo largo de los años posteriores, se fueron publicando nuevos ejemplos de respuestas exageradas o bien de ineficacia de fármacos como manifestación de patrones hereditarios. Pero no fue hasta finales de los años 80 cuando se empezaron a publicar estudios en relación a las bases moleculares de estos patrones hereditarios.
En las últimas décadas, el rápido desarrollo de nuevas tecnologías de análisis del ADN, junto con la publicación de la secuencia del genoma humano, han permitido la rápida evolución de la farmacogenética.
Ventajas de la farmacogenética
Tradicionalmente, se consideraba que la respuesta a un fármaco estaba determinada por factores fisiológicos, como la edad, el peso o el sexo, y por factores ambientales, como la dieta, los hábitos tóxicos o los tratamientos concomitantes. Actualmente, y desde hace años, se sabe que los factores genéticos juegan un papel clave en la variabilidad de la respuesta a los fármacos, llegando a explicar el 50% de la variabilidad en algunos casos.
Como ya hemos visto, no todos los fármacos son completamente eficaces en todos los pacientes. Se estima que entre el 25 y el 80% de los pacientes responden satisfactoriamente, según los tratamientos, siendo la tasa de respuesta a la mayoría de los fármacos de entre el 50 y el 70%. Además, a parte de la falta de respuesta completa al tratamiento, los fármacos pueden producir reacciones adversas graves.
En el caso concreto de los fármacos utilizados en salud mental, hasta un 60% de los pacientes con depresión no responden de forma completa a los fármacos antidepresivos y hasta un 30% no obtienen ninguna respuesta. Además, los efectos adversos del tratamiento antidepresivo son frecuentes y no es posible predecir su aparición a priori.
De forma similar, aunque los antipsicóticos han logrado revolucionar el tratamiento de la esquizofrenia, la tasa de remisión se sitúa alrededor del 35-40%. A parte, se ha estimado que en aproximadamente el 25% de los pacientes con tratamiento a largo plazo con antipsicóticos aparece discinesia tardía, efecto adverso relacionado con el sistema motor y potencialmente irreversible.
También en el caso del tratamiento de la epilepsia se da un fenómeno similar: la terapia con fármacos antiepilépticos está caracterizada por una eficacia, reacciones adversas y dosis individuales impredecibles. Además, un 20% de los pacientes epilépticos son resistentes a los fármacos antiepilépticos.
En el caso del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), se ha descrito que alrededor de un 20-30% los pacientes no responden o bien presentan intolerancia al tratamiento.
La medicina de precisión basada en la farmacogenética presenta beneficios potenciales en distintas áreas terapéuticas respecto al método clásico, ya que permite una elección más precisa del fármaco y alerta sobre la probabilidad de sufrir ciertas reacciones adversas. Esta información aportada por la farmacogenética aumenta la probabilidad de éxito terapéutico, y puede lograr una disminución del coste total para el sistema sanitario, ya que reduce el número de tratamientos intermedios y los posibles ingresos que derivan de ello.
