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La genética en la patogénesis del trastorno depresivo mayor

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Pese a que los factores asociados al ​trastorno depresivo mayor​ (TDM) y a los ​procesos neurobiológicos​ que esta patología desencadena han sido estudiados con amplitud, aún existe un componente de este trastorno que se mantiene oculto y sigue siendo objeto de estudio entre los especialistas.

Este componente hace referencia a la genética y a los cambios moleculares; las investigaciones realizadas en el campo de la neurociencia y, en especial, de las ​enfermedades psiquiátricas​, suelen estar orientadas a encontrar los posibles orígenes genéticos que confirmen el desarrollo y progresión del trastorno depresivo mayor.

En este artículo, aportamos algunas luces respecto a la genética en el origen y la evolución del TDM y a las nuevas vías de investigación, tanto metodológicas como biológicas, que se están llevando a cabo en la actualidad y que nos pueden ayudar a entender esta enfermedad.

Etiología del trastorno depresivo mayor

Aunque el origen primario del trastorno depresivo mayor aún no se ha podido determinar con exactitud, los especialistas consideran tres tipos de causas: genéticas, fisiológicas y psicosociales.

Con respecto a las ​causas genéticas​, diversos estudios coinciden en la relación entre herencia y depresión en la génesis de los episodios depresivos. La tasa de trastornos afectivos en los familiares de pacientes depresivos es mucho más alta que los de sujetos sanos, siendo más evidente en los trastornos mayores.

Así, en el caso de que una persona padezca de depresión mayor, las probabilidades de que su hijo o su hermano también lo sufra es del 25%. El porcentaje aumenta de forma considerable en el caso de los gemelos homocigóticos, incluso si fueron separados al nacer.

La depresión también puede deberse a ​causas fisiológicas​. Se ha determinado que el trastorno depresivo mayor se genera por una pérdida de equilibrio entre ciertas sustancias cerebrales, entre ellas, la serotonina, la dopamina y la noradrenalina.

Algunas circunstancias externas que son potencialmente generadoras de estrés también son consideradas factores precipitantes de los estados depresivos. Estas ​causas psicosociales suelen representar todo un conjunto de situaciones que desencadenan este trastorno.

La base neuroquímica de la depresión

Se han propuesto diversas hipótesis acerca de la base bioquímica y neurofisiológica del trastorno depresivo mayor, aunque los estudios todavía resultan insuficientes en este campo. De todas ellas, la ​hipótesis monoaminérgica​ es la que tiene, en la actualidad, una mayor aceptación entre los científicos.

Esta hipótesis considera que ​las causas de los síntomas depresivos se deben a una alteración de los niveles de neurotransmisores​. Más precisamente, establece que el desequilibrio se da entre tres monoaminas, la serotonina, la dopamina y la noradrenalina.

En principio, es preciso entender que los neurotransmisores son biomoléculas que permiten la transmisión de la información entre las neuronas, a través de las sinapsis. Es ahí donde se liberan los neurotransmisores, que atraviesan el espacio sináptico y llegan hasta la membrana de la neurona contigua.

En la actualidad, se conocen más de 50 sustancias que actúan como neurotransmisores. De ellas, las tres sustancias mencionadas serían, de acuerdo con la ​hipótesis monoaminérgica​, las responsables de la depresión en las personas.

El componente genético del trastorno depresivo

Al igual que la gran mayoría de patologías que afectan a los seres humanos, el trastorno depresivo mayor pertenece al conjunto de enfermedades identificadas como genéticamente complejas.

Además, en el origen de esta enfermedad, tienen un papel determinante tanto factores ambientales como genéticos. Por ello, diversos estudios realizados en los últimos años han intentado establecer el componente genético de la depresión.

La transmisión de esta enfermedad suele ser explicada con el modelo ​umbral de susceptibilidad ​según el cual, se asume que la variable susceptibilidad para el desarrollo de la patología se distribuye de manera continua entre la población, de tal forma que solo aquellas personas que pasen el umbral manifiestan el trastorno.

Los ​estudios familiares​ representan la primera aproximación de los componentes hereditarios implicados en la depresión. Estos estudios permiten calcular el riesgo mórbido familiar; así, la prevalencia de la depresión es más elevada entre los familiares de los afectados que en el total de la población.

Por su parte, los ​estudios de adopción​ realizados dieron como resultado tasas de depresión mucho más elevadas de las esperadas en la población general. Estos estudios fueron basados en niños de alto riesgo para el TDM y que fueron criados en familias sin antecedentes de depresión. Los resultados son una muestra de los factores genéticos en el riesgo de sufrir TDM.

Ahora bien, los ​estudios​ ​en gemelos​ no han logrado establecer de forma clara y contundente los componentes asociados a cuestiones hereditarias, presentando algunos de ellos resultados contradictorios o cifras de heredabilidad bajas.

Se han realizado otros estudios para la investigación genética de los trastornos mentales, como los ​análisis de ligamento​; no obstante, a falta de un modelo mendeliano de herencia para estos trastornos, los resultados han sido, cuanto menos, poco satisfactorios.

En el año 2018, se llevó a cabo un análisis de asociación genética (​Wray y colaboradores, 2018​), basado en el estudio de 135.458 casos y 344.901 controles, en el que se identificaron 44 regiones del genoma relacionadas con la depresión, ayudando a refinar nuestro conocimiento sobre las bases biológicas y genéticas de esta enfermedad. Junto con otros dos grandes estudios de asociación, se han descrito y replicado 80 regiones de nuestro genoma que pueden contribuir al desarrollo de la depresión.

Factores asociados al TDM

El trastorno depresivo mayor representa la cuarta causa de discapacidad a nivel mundial y, pese a que se manifiesta también en niños y adolescentes, suele presentarse mayormente a partir de los 30 años.

Entre los factores asociados al desarrollo de esta enfermedad se encuentran los desórdenes de ansiedad, una baja autoestima, eventos externos de naturaleza estresante e inestabilidad emocional, entre otras.

Los avances científicos en el campo de la genética, epigenética y neurociencia, han permitido entender que muchas de las alteraciones fisiológicas que se presentan en el trastorno depresivo mayor tienen un componente hereditario importante. No obstante, aún se requieren estudios mucho más profundos que ayuden a esclarecer de una forma más concisa el factor hereditario de la enfermedad.

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