Análisis apoya la eficacia del uso de Neurofarmagen

Efectividad de una herramienta farmacogenética en la mejora de la eficacia en el tratamiento de la depresión mayor.

Un meta-análisis de tres ensayos clínicos

Recientemente varias pruebas farmacogenéticas que apoyan la selección del fármaco en pacientes de psiquiatría han salido al mercado. Este meta-análisis tiene como objetivo determinar la utilidad de una herramienta farmacogenética utilizada en psiquiatría (Neurofarmagen®) en el manejo del tratamiento de pacientes con depresión.

Se ha realizado un meta-análisis de los efectos aleatorios en ensayos clínicos que han examinado el efecto de esta herramienta en la mejora de los pacientes con depresión. Estos efectos se resumieron como diferencias estandarizadas entre los distintos grupos de tratamiento. Se examinaron 450 individuos procedentes de tres ensayos clínicos.

El modelo de efectos aleatorios estimó un efecto estadísticamente significativo para la prescripción guiada por farmacogenética (d = 0.34, 95% CI = 0.11–0.56, p‐value = 0.004), que correspondió a aproximadamente un aumento de 1,8 veces en las probabilidades de una respuesta clínica para las prescripciones guiados vs. no guiadas con la herramienta farmacogenética.

Cuando los individuos con depresión leve fueron excluidos del análisis, el efecto incrementó a 0.42 (95% CI = 0.19–0.65, p‐value = 0.004, n = 287), correspondiente a un OR = 2.14 (95% CI = 1.40–3.27).

Estos resultados apoyan la utilidad clínica de esta herramienta basada en farmacogenética en la mejora de la salud de los pacientes con depresión, especialmente en aquellos con depresión moderada y severa. Además, ECAs adicionales han consolidado estos resultados en otras poblaciones de pacientes. 

• Introducción

La depresión mayor (MDD) es una enfermedad altamente prevalente que se ha convertido en un problema de salud pública muy importante. Recientemente se ha estimado que más de 300 millones de personas en el mundo sufren esta enfermedad, lo que equivale al 4,4% de la población mundial [1]. Globalmente, la depresión constituye una de las principales causas de discapacidad y de los altos gastos en sanidad [2-4]. A pesar del aumento de los fármacos psicotrópicos, el campo de la psiquiatría se enfrenta al desafío de mejorar el actual modelo de “ensayo-error” en la prescripción del tratamiento. Las tasas de respuesta a antidepresivos individuales son bajas, especialmente en pacientes con depresión leve [5, 6]. La depresión resistente a tratamiento (TRD), generalmente definido como el fallo con dos productos farmacológicos sucesivos a una dosis y duración adecuadas, representa al menos el 20-30% de los casos de MDD. Además, la efectividad es limitada por la baja adherencia al tratamiento [8]. Altas tasas de fallo de tratamiento y de efectos adversos inducidos por fármaco traen consigo una importante carga económica y social [7, 9, 10]. 

Se ha visto que la variación genética contribuye a la respuesta, metabolismo y seguridad del fármaco. En un esfuerzo por estandarizar y facilitar la implementación de la farmacogenética en la práctica clínica, consorcios internacionales de expertos, tales como el Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC), está comprometidos con la emisión y actualización de guías clínicas revisadas y basadas en evidencia con asociaciones fármaco-gen, grado de evidencia, terminología estandarizada y recomendaciones clínicas [11-17]. Las agencias médicas también son conscientes del impacto genético en la respuesta al fármaco y de que el número de términos de fármacos aprobados que incorporan información sobre biomarcadores está aumentando [18, 19]. Esto ha dado lugar a un aumento en el número de herramientas basadas en farmacogenética para el apoyo a la decisión de los clínicos, y a pruebas disponibles en el mercado. Sin embargo, asociaciones entre ciertas variaciones genéticas y el resultado en clínica (validación clínica) son necesarias pero no suficientes para apoyar la utilización de una herramienta farmacogenética específica (PGx), tal y como lo indica el modelo ACCE (validación Analítica, validación Clínica, utilidad Clínica, e implicaciones Éticas y legales) [20]. Para una implementación clínica adecuada de las pruebas farmacogenéticas, la utilidad clínica debe estar demostrada. En otros términos, ensayos controlados aleatorizados (ECAs) deben ser realizados para demostrar que una herramienta PGx, definida por un conjunto de variaciones genéticas y un algoritmo que las traduzca en un conjunto de recomendaciones médicas, resulta en una mejora de los valores de salud comparado con la práctica clínica habitual. Además, se ha recomendado que tales ensayos se realicen con una población de pacientes representativa de la práctica real, es decir, ensayos pragmáticos [21]. Esto es apoyado por la observación de diferencias significativas en la eficacia intrínseca antidepresiva entre los ensayos realizados bajo condiciones naturalistas y los realizados con poblaciones altamente seleccionadas, tipo fase III [22].  

Neurofarmagen® (AB-Biotics SA, Barcelona, España) es una herramienta basa en farmacogenética  que utiliza un enfoque patentado para generar recomendaciones íntegras basadas en: (i) guías farmacogenéticas publicadas disponibles (por ejemplo la guía CPIC para los ajustes de dosis basados en genotipos combinados), información farmacogenética incluida en etiquetas de fármacos aprobados por la FDA u otros ensayos clínicos seleccionados; y (ii) un enfoque de seguridad para clasificar las variaciones genéticas que contribuyen a un mayor riesgo de efectos adversos por encima de otras variaciones. Dos estudios clínicos prospectivos paralelos, y un estudio retrospectivo han evaluado la utilidad clínica de esta herramienta PGx en el tratamiento farmacológico de pacientes con MDD. Estos estudios fueron un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de doce semanas (Estudio AB-GEN, n = 280) [23], un ensayo clínico aleatorizado, simple ciego de ocho semanas (estudio coreano, n= 100) [24], y un ensayo con un seguimiento de doce semanas, retrospectivo, naturalista y multicéntrico (estudio GENEPSI, n = 70) [25]. La variable principal utilizada para evaluar la eficacia varió entre los tres estudios. La evaluación de la eficacia del tratamiento se realizó mediante la Escala de Impresión Global de Gravedad (CGI‐S, [26]), para comparar pacientes cuyo médico utilizó la herramienta farmacogenética para guiar la selección del fármaco (guiado por PGx) con pacientes que fueron tratados siguiendo la práctica clínica habitual. Los dos ensayos clínicos prospectivos aleatorizados también evaluaron la mejora de los síntomas en los pacientes con depresión utilizando la Escala de calificación Hamilton de 17 ítems (HDRS-17, [27]). 

A continuación, presentamos un meta-análisis de los tres estudios clínicos que han evaluado la utilidad clínica de la información farmacogenética proporcionada por esta herramienta basada en farmacogenética en la selección de los tratamientos farmacológicos en pacientes con depresión en comparación con la práctica clínica habitual. 

• Materiales y métodos

Se siguieron las recomendaciones especialmente aplicadas al meta-análisis de PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses). 

1. Datos recolectados

Todos los sujetos en los tres estudios fueron mayores de 18 años, con un diagnóstico primario de depresión mayor, un valor de CGI-S ≥ 3 según lo evaluado por el médico, y se incluyeron tanto pacientes que necesitaron el tratamiento de novo como aquellos que requerían una sustitución de fármaco. Las puntuaciones medias de CGI-S y HDRS-17 al inicio no fueron diferentes entre grupos guiados y no guiados por PGx en cualquiera de los tres estudios. Los pacientes con diagnósticos concomitantes no fueron excluidos salvo en el estudio de Corea.  Los datos recolectados incluyeron los siguientes elementos: 

• Diseño y duración del estudio. 
• Características de los pacientes para cada grupo de tratamiento: tamaño de muestra, edad media, distribución de género, etnia, comorbilidades psiquiátricas, puntuaciones CGI-S en la visita inicial y final, y las puntuaciones HDRS-17 basales y finales cuando estaban disponibles. 

Los tres ensayos clínicos fueron aprobados por las Juntas de Revisión Institucional (IRB) de los correspondientes centros participantes, y se llevaron a cabo conforme a la Declaración de Helsinki. El protocolo del estudio GENEPSI fue aprobado por el IRB del Hospital Clínico San Carlos en Madrid, España (código del protocolo: ALM‐PSI‐2013‐01, fecha de aprobación: 20/12/2013); el protocolo del estudio AB-GEN-2013 fue aprobado por el IRB del Hospital Clinic de Barcelona, España, actuando como IRB centralizada de referencia, así como la IRB del hospital participante (código del protocolo: AB‐GEN‐2013, fecha de aprobación: 15/11/2013); el protocolo del estudio coreano  se aprobó por la IRB del Hospital St. Mary de la Universidad Católica de Corea Burcheon (número de aprobación:  HC16EIMI0015,  fecha de aprobación:  02/03/2016). El consentimiento informado escrito se obtuvo de todos los participantes del estudio AB-GEN y coreano antes de la inscripción. De acuerdo con la política de AB-Biotics, todos los pacientes del estudio GENEPSI dieron su consentimiento escrito para la prueba genética. 

Siguiendo el consentimiento informado, todos los pacientes proporcionaron una muestra de saliva para la extracción del DNA y el genotipado de las variantes genéticas seleccionadas. Los detalles del análisis del laboratorio también se describen en [23]. 

Los datos farmacogenéticos derivan de los análisis de los polimorfismos genéticos en 30 genes asociados con la eficacia del fármaco, metabolismo y efectos adversos específicos (Tabla S1). El informe de Neurofarmagen® fue accesible a través de un sitio web asistido por ordenador, y proporcionó información sobre una variedad de antidepresivos, antipsicóticos, estabilizadores del humor y otros fármacos para el sistema nervioso central (Figura S1). El informe PGx estaba compuesto por: (1) una tabla resumen basada en un enfoque “seguridad primero” que prioriza alertas utilizando el código de colores tipo luces de tráfico: el rojo indica un aumento en el riesgo de reacciones adversas del fármaco, el amarillo la necesidad de una monitorización de la dosis del fármaco y/o menos probabilidad de una respuesta positiva, el verde está asociado con un aumento en la probabilidad de respuesta positiva y/o bajo riesgo de reacciones adversas, y el blanco indica “uso según instrucciones” – no se encontraron variantes genéticas relevantes, y (2) resultados PGx detallados e interpretaciones droga-específicas integradas así como recomendaciones incluidas en las etiquetas de drogas aprobadas por la FDA [18] y guías de farmacogenética, así como información sobre estudios clínicos seleccionados [29-34]. 

2. Resultados 

La medida de la eficacia de la intervención (tamaño del efecto) se calculó como diferencias estandarizadas, utilizando la estimación mejorada de Hedge de la d de Cohen [35], a partir de la puntuación CGI-S calificada por el médico desde la visita inicial hasta la final para cada estudio. El CGI-S fue la única variable común a todos los estudios. Los dos ECAs también evaluaron la remisión de los síntomas con HDRS-17. Por lo tanto, un criterio de valoración secundario de este meta-análisis fue el tamaño del efecto calculado a partir de HDRS-17 cambio de puntaje desde el inicio hasta la visita final de cada estudio.

3. Estadística

Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar (DS). Las variables categóricas se expresaron como número y porcentaje. Las características basales de los estudios individuales se compararon utilizando la versión 20 de SPSS (IMB Corp., Chicago, IL, USA).

El meta-análisis de efectos aleatorios se calculó utilizando los paquetes Meta [36] y Metafor [37] y la aplicación de a versión 1.2.1335 de R studio [38] de la versión 3.6.0 del software R estadístico [39]. Las diferencias medias estandarizadas (SMD), y sus respectivos intervalos de confianza del 95% (CIs), se calcularon a partir de los datos de respuesta clínica (cambio de puntuación CGI-S y HDRS-17) para cada individuo, así como la combinación de ellos. Un efecto positivo con un CI del 95% indicó que el tratamiento en el brazo guiado por PGx fue superior al del grupo control (un p-valor < 0.050 se consideró estadísticamente significativo). 

La heterogeneidad estadística a través de los estudios se determinó mediante el estadístico de Inconsistencia (I2). I2 es la proporción total de la variación atribuida a las diferencias entre los estudios, y es habitualmente interpretado basándose en valores del 25, 50 y 75%, para identificar una baja, moderada o alta heterogeneidad respectivamente [40]. Como había una heterogeneidad estadísticamente significativa, los tamaños de efecto combinados para cada punto final clínico se calcularon utilizando modelos de efectos aleatorios, y su significancia se determinó utilizando pruebas Z. 

Finalmente, los odd-ratio (ORs) se estimaron a partir de diferencias estandarizadas en las variables continuas analizadas (cambio de puntuación CGI-S y HDRS-17) utilizando el método de aproximación logística desarrollada por Hasselblad y Hedges [41,42].

4. Evaluación del sesgo

El riesgo general de sesgo de los ECAs lo determinaron SV y JE basándose en los seis dominios recomendados por la herramienta de riesgo de sesgo Cochrane [43]: generación de secuencia, asignación de ocultamiento, cegamiento, datos de resultados incompletos, informes selectivos de resultados y otras fuentes de parcialidad. La herramienta Riesgo de sesgo en estudios no aleatorizados, de Interventions (ROBINS-I) [44] se utilizó para evaluar el riesgo de sesgo en el estudio GENEPSI. 

• Resultados

En la Tabla 1 se resumen las principales características de los tres estudios clínicos evaluando los resultados clínicos de las prescripciones guiadas o no por Neurofarmagen® en pacientes con MDD. Los estudios incluyeron un total de 450 pacientes con MDD como primer diagnóstico, una edad media de 50 años (rango 28.1 – 70.4) y una ratio entre géneros femenino y masculino de 2,6:1. En los estudios de Corea y el GENEPSI requerían fallos de al menos una mediación previa en el tratamiento por la falta de eficacia y/o tolerabilidad, mientras que los pacientes sin tratamiento no fueron excluidos del estudio AB-GEN. La media de los ensayos con antidepresivo previamente fallidos para el episodio actual fue de 2.6 ± 2.2 en el estudio AB-GEN y 2.3 ± 1.9 en el estudio coreano. Los dos ECAs asignaron pacientes que cumplían los criterios de inclusión tanto para los guiados por PGx como para los grupos del tratamiento habitual (TAU) utilizando una lista aleatoria generada por ordenador, que bloqueó y desbloqueó el acceso de los clínicos a los resultados de PGx respectivamente. El estudio coreano realizó el seguimiento de los sujetos durante ocho semanas después de la aleatorización, mientras que el estudio AB-GEN lo hizo durante doce semanas. Las variables de evaluación clínica de los pacientes (indicadas en la Tabla 1) se registraron en aleatorización, mitad del periodo de estudio y visitas finales. El estudio retrospectivo GENEPSI [25] estableció la visita inicial como aquella en la que se recogió la muestra de saliva y realizó un seguimiento de los pacientes durante 12 semanas tras esa visita inicial. En este estudio, los pacientes fueron clasificados retrospectivamente en dos grupos: (1) pacientes cuyos psiquiatras prescribieron el tratamiento farmacológico según las recomendaciones basadas en PGx, o (2) pacientes cuyos tratamientos no siguieron dichas recomendaciones – sin incluir o eliminando los fármacos con alertas verdes, y/o incluyendo las medicaciones con alertas amarillas y/o rojas – (ver figura S1 para un ejemplo del informe de PGx).

Tabla 1. Características de los pacientes y estudios incluidos.

Estudio	Diseño del estudio	País	N	Demografía	Características del paciente
Estudio coreano [24]	Ocho semanas, multicéntrico, ECA prospectivo doble-ciegoDos ramas: guiado por PGx vs. no guiado (TAU)Variables para la evaluación clínica: CGI-S, HDRS-17, FIBSER, PHQ-9/15, GAD-7, SDI calificados por clínicos	Corea del Sur	100 (PGx- guiado n = 52, TAU n = 48)	PGx-guiado vs. TAUSexo (% mujeres): 76.9 vs. 72.9 (ns)Edad (años): media (SD): 44.2 (16.1) vs. 43.9 (13.8) (ns) Etnia (%): coreanos 100 vs. 100	Edad ≥ 20 years Diagnóstico primario de MDD por DSM-VCGI-S ≥3 a pesar de tratamiento AD actual a dosis adecuada y duración (al menos 6 semanas) o intoleranciaDepresión moderada-severa basal según HDRS-17Previos intentos fallidos con antidepresivos, media (SD): 2.3 ± 1.9 Pacientes con abuso de sustancia o hospitalizados en las ocho semanas antes del estudio fueron excluidos
Estudio AB-GEN [23]	Doce semanas, multicéntrico, ECA doble-ciego prospectivoDos brazos: PGx-guiado vs. no guiado (TAU)Variables para evaluación clínica:  CGI-S, HDRS-17, FIBSER, PHQ-9/15, GAD-7, SDI calificados por clínicos	España	280 (PGx-guiado n = 136, TAU n = 144)	PGx-guiado vs. TAU:Sexo (% mujeres): 63.9 vs. 63.4 (ns)Edad (years), media (SD): 51.74 (12.02) vs. 50.74 (13.12) (ns) Etnia (%): caucásicos 93.5 vs. 91.3, latinos americanos 4.5 vs. 6.2, otros 2.0 vs. 2.5 (ns)	Edad ≥ 18 años Diagnostico primario de MDD por DSM-IVCGI-S ≥4Requerimiento de medicacion de novo o sustitución de un ADPrevio intento fallido con antidepresivo, media (SD): 2.6 ± 2.2 18% de los pacintes of patients had depression límite al inicio (puntuación HDRS <14)13% de los pacientes presentaron abuso de sustancia al inicioNingún paciente hospitalizado al inicio
Estudio GENEPSI [25]	Doce semanas, multicéntrico, retrospectivo, observacional y estudio naturalistaDos grupos: tratamiento siguiendo vs. no siguiendo recomendaciones PGxVariables de evaluación clínica: CGI-S puntuada por clínicos, datos sobre efectos adversos obtenidos de registros médicos	España	70 (PGx-guiado n = 38, no guiado n = 32)	PGx-guiado vs. no guiado:Sexo (% mujeres): 76.3 vs. 81.25 (ns)Edad (años), media (SD): 54.3 (14.5) vs. 55.2 (15.2) (ns) Etnia: principalmente caucásicos	Edad ≥18 años Diagnóstico psiquiátrico de según ICD-10Previos tratamientos fallidos (falta de eficacia y/o tolerancia)CGI-S ≥330% de los pacientes hospitalizados al inicio10% de los pacientes con abuso de sustancia ilícita conocidaHDRS-17 no evaluado

La variable primaria difirió entre los tres ensayos clínicos: CGI-S, PGI-I (Impresión de mejora global del paciente) y HDRS-17 se utilizaron en los estudios GENEPSI, AB-GEN y el de Corea respectivamente, pero el CGI-S se evaluó para todos los estudios para determinar la mejora de los pacientes. Los dos ECAs, incluyendo solo pacientes con diagnostico primario de MDD, también evaluaron el HDRS-17 como una variable de respuesta. Por el contrario, el ensayo retrospectivo solo evaluó el CGI-S porque la población de estudio incluía pacientes con diferentes diagnósticos psiquiátricos primarios – MDD, bipolaridad, esquizofrenia y ansiedad generalizada. Para los objetivos de este meta-análisis, solo se consideraron los datos de los pacientes con diagnóstico primario de MDD. La media de las puntuaciones de CGI-S y HDRS-17 iniciales no difirieron entre los grupos guiados o no por PGx en ninguno de los tres estudios (Tabla 2). La severidad inicial evaluada mediante CGI-S fue similar entre los tres estudios. Sin embargo, cuando los síntomas de depresión fueron evaluados con HDRS-17, los pacientes del estudio AB-GEN mostraron una puntuación media de 19.2 ± 5.8, mientras que los participantes en el estudio coreano presentaron una puntuación media en HDRS-17 de 23.8 ± 4.8 (p valor < 0.001). El estudio AB-GEN reclutó pacientes entre un rango de severidades (incluyendo depresión leve), mientras el estudio de Corea reclutó participantes con depresión moderada y severa basándose en HDRS-17. 

Tabla 2. Puntuaciones basales de CGI-S y HDRS-17 en los grupos guiados por farmacogenética y grupos controles en los tres ensayos clínicos.

Estudio	Variable	PGx-guiado	Control	p-Value
Estudio Corea [24]	CGI-S, media ± SD	4.90 ± 0.80	4.60 ± 0.70	0.063
HDRS-17, media ± SD	24.50 ± 4.60	23.10 ± 5.00	0.159
Estudio AB-GEN [23]	CGI-S, media ± SD	4.50 ± 0.62	4.40 ± 0.57	0.166
HDRS-17, media ± SD	19.47 ± 5.96	19.01 ± 5.71	0.482
Estudio GENEPSI [25]	CGI-S, media ± SD	4.29 ± 0.57	4.26 ± 0.72	0.836
HDRS-17, media ± SD	na	na	na

Los resultados del riesgo de sesgo para los estudios ECAs de AB-GEN y coreanos, y el estudio GENEPSI aleatorizado se presentan en la Tabla 3 y Tabla 4 respectivamente. Los ECAs de GENEPSI y coreano tuvieron un riesgo de sesgo similar. Los sesgos de selección, deserción y notificación se consideraron bajos. Sin embargo, como los clínicos en ambos ECAs conocían el tratamiento que estaban proporcionando (no ciegos), existía la posibilidad de sesgos de rendimiento y detección. El estudio coreano no fue patrocinado por empresa, pero el AB-GEN incluyó financiación de la compañía para desarrollar la prueba de la herramienta PGx. Respecto a la calidad del estudio GENEPSI, su diseño retrospectivo permitió reducir el riesgo de sesgo de los ensayos abiertos habituales. Los pacientes estaban equilibrados respecto a la severidad basal (CGI-S), edad, sexo, abuso de sustancias y enfermedades concomitantes. La intervención, así como las visitas basales y de seguimiento, fueron claramente definidas. Todos los resultados preespecificados se informaron y los pacientes que se perdieron en el seguimiento fueron distribuidos de forma equivalente. 

Table 3. Evaluación del riesgo de sesgo en los ECAs de Corea y AB-GEN.

Sesgo	Estudio Corea [24]	Estudio AB-GEN [23]
Generación de secuencia (sesgo de selección)	Bajo:“Aleatorización fue clasificada por el centro de estudio con una ratio de 1:1 para los grupos PGx y TAU, utilizando una lista aleatoria generada por ordenador”	Bajo:“Aleatorización fue clasificada por el centro con una ratio 1:1 para los grupos de intervención y control, utilizando una lista aleatoria generada por ordenador”.
Ocultamiento de la ubicación (sesgo de selección)	Bajo:	Bajo:
Lista aleatoria creada por un centro independiente	Lista aleatoria creada por un centro independiente
Cegamiento de participantes e investigadores.(sesgo de realización)	Ato:	Alto:
Pacientes cegados	Pacientes cegados
Clínicos no cegados	Clínicos no cegados
Cegamiento de la evaluación de resultado (sesgo de detección)	Alto:	Alto:
CGI-S y HDRS-17 evaluados por el clínico no cegado	CGI-S y HDRS-17 evaluados por el clínico no cegado
Datos de resultados incompletos (sesgo de abandono)	Bajo:	Bajo:
Pacientes perdidos durante el seguimiento fueron distribuidos uniformemente	Pacientes perdidos durante el seguimiento fueron distribuidos uniformemente
Informes selectivos(sesgo de informe)	Bajo:	Bajo:
Se informaron resultados preespecificados	Se informaron resultados preespecificados
Otras fuentes de sesgo	Alto:	Alto:
Pacientes reclutados por clínicos	Pacientes reclutados por clínicos
No patrocinado por industria	Patrocinado por industria

Tabla 4. Evaluación del riesgo de sesgo en el estudio retrospectivo GENEPSI

Sesgo	Estudio GENEPSI [25]
Sesgo de asignación	Bajo:
“Los datos del paciente se agruparon retrospectivamente a partir de tres clínicos psiquiatras en Madrid (ver afiliaciones del autor) que habían utilizado Neurofarmagen”
Distribución equilibrada en base a la severidad basal (CGI-S), edad, sexo, abuso de sustancias y enfermedad concomitantes
“La prueba genética podría resultar en un aumento del efecto del placebo. Para evitar estos efectos, intentamos realizar este estudio retrospectivo exclusivamente en pacientes que habían sido genotipados, en lugar de comparar pacientes que recibieron pruebas farmacogenéticas con pacientes tratados como es habitual”
Selección de pacientes(sesgo de comienzo)	Bajo:
Se estableció que la muestra de saliva de los pacientes se recogería en la primera visita”
Seguimiento establecido durante 12 semanas después de la visita inicial
Clasificación errónea de las intervenciones.(sesgo de clasificación errónea)	Moderado:
Estado de intervención bien definido, aunque determinado retrospectivamente
Desviaciones de las intervenciones previstas(sesgo de realización)	Bajo:
Asignación retrospectiva de la intervención. No hay diferencias entre la atención a los grupos.
Pérdida de datos (sesgo de abandono)	Bajo:
Los pacientes perdidos durante el seguimiento fueron distribuidos
Medida de resultados (sesgo de detección)	Moderado:
El CGI-S se registró en el historial clínico por los médicos antes de la definición del protocolo retrospectivo
Informes selectivos(sesgo de informe de resultados)	Bajo:
Se informaron resultados preespecificados

En base a los resultados de los tres estudios (n=450), los efectos aleatorios estimaron un tamaño de efecto estadísticamente significativo – calculado a partir del cambio en la puntuación del CGI-S calificado por el médico – de d=0.34 (95% CI = 0.11–0.56, p‐value = 0.004) para la prescripción guiada por PGx (Figure 1), con una heterogeneidad de I2=23.13%. En base a los resultados de los dos ECAs (estudios de Corea y AB-GEN, n=380), la diferencia media estandarizada de los efectos aleatorios (SMD) calculada a partir del cambio en la puntuación HDRS-17, también favoreció significativamente la selección del fármaco basándose en PGx (d = 0.33, 95% CI = 0.03–0.63, p‐value = 0.030) (Figure 2). En este análisis se observó heterogeneidad moderada (I2 = 44.8%). Para determinar si el tamaño de efecto estimado variaba en relación a la severidad de los pacientes, se realizó un sub-análisis incluyendo a la población coreana junto con los participantes del estudio AB-GEN con una puntuación basal HDRS-17 superior a 17 (pacientes con depresión moderada-severa, n=287). Cuando los pacientes con depresión leve se excluyeron del análisis combinado basándose en el cambio de puntuación de HDRS-17, el tamaño del efecto estimado incrementó a 0.42 (95% CI = 0.19–0.65, p‐value = 0.004). 

Figura 1. Tamaños del efecto individual y conjunto de la respuesta clínica basados en el cambio de puntuación del CGI-S.

Figura 2. Tamaños del efecto individual y conjunto de la respuesta clínica basados en el cambio de puntuación del HDRS-17.

Los valores estimados de la respuesta clínica para los que recibieron prescripción guiada con PGx vs. los no guiados – calculado a partir del SMD calculado a partir del cambio de puntuación CGI-S – fue 1.84 (95% CI = 1.27 – 2.81). De forma similar, un OR de 1,1 (95% CI = 1.05 – 3.12) se estimó a partir de SMD calculado a partir del cambio de puntuación HDRS-17, el cual incrementó a 2.14 (95% CI = 1.40 – 3.27) cuando solo se consideraron pacientes con depresión moderada y severa (con HDRS-17 mayor a 17).  

• Discusión

Hasta la fecha, se han publicado tres estudios sobre la utilidad de la prescripción guiada por PGx con Neurofarmagen® en pacientes adultos con MDD [23-25]. El análisis combinado de los resultados de estos tres estudios demuestra que el tratamiento guiado por PGx está asociado con una efectividad más alta en términos de mejora de los síntomas de los pacientes, como los evaluados por los cambios en las puntuaciones de CGI-S y HDRS-17, comparado con la práctica clínica habitual. Los tamaños de efecto conjuntos corresponden aproximadamente a un aumento de 1.8 veces los valores de la respuesta clínica en la selección de fármaco guiada o no guiada por PGx. Se estimó un tamaño de efecto similar para los antidepresivos (d=0.30), tal y como se examinó en los ensayos de fase III [45,46].  Cabe destacar que mientras los ensayos en fase III de los antidepresivos son controlados por placebo, los ensayos incluidos en el presente análisis combinado fueron controlados con una población de sujetos activamente tratados con antidepresivos y otros fármacos psicoactivos, sin restricción de tipo, número y dosis. 

ECAs en pacientes con MDD frecuentemente excluyen sujetos con características comunes a muchos pacientes en la clínica habitual. Varios estudios indican que el 65-90% de los pacientes que presentan un tratamiento para la depresión podrían ser excluidos de un ECA [47-49]. Las condiciones psiquiátricas comórbidas son unas de las razones más importantes para la exclusión de pacientes. Paradójicamente, sobre un 60-70% de los pacientes con depresión tienen al menos una enfermedad psiquiátrica concurrente, mientras que el 30-40% tienen dos o más, siendo la ansiedad y uso de sustancias las más comúnmente observadas [50-54]. Adicionalmente, aunque se ha sugerido de forma general que una puntuación menor o igual a 7 en HDRS-17 es indicativo de la remisión de la depresión [55], una puntuación por encima de 17-19 se requiere normalmente para la inclusión en un ECA ya que se ha visto que los pacientes con mayor severidad de la enfermedad en el punto inicial responden mejor al tratamiento [6, 56]. Sobre todo, esta práctica de incluir pacientes altamente seleccionados ha mostrado que se sobreestima de forma significativa el beneficio derivado del tratamiento antidepresivo [5]. Dado que la evidencia de los tratamientos antidepresivos se ha mostrado en pacientes con depresión moderada o severa, los ECAs también han establecido un HDRS-17 mayor o igual a 18 para la inclusión de pacientes en el estudio o análisis de la eficacia [57,58]. 

Entre los tres estudios incluidos en el meta-análisis, el ensayo AB-GEN, contribuyendo con el alto número de pacientes (n=280), se realizó en un entorno clínico real (Tabla 1). En la aleatorización, la puntuación media de HDRS-17 fue de 19.2 (±5.8), y hasta un 17.8% de los pacientes presentaron depresión de severidad leve con una puntuación de HDRS-17 menor de 14, la cual fue excluida como un criterio de exclusión en el estudio STAR*D [59]. La media de ensayos previos fallidos fue de 2.6 ± 2.2, en un rango de 0-15. Además, las comorbilidades psiquiátricas no fueron excluidas (35.8% de los pacientes presentaron ansiedad, y un 12.6% con problemas de uso de sustancias) [23]. Una reanálisis reciente de los datos de AB-GEN mostró que la utilidad clínica de la PGx estaba influida por las características de los pacientes, incluyendo la severidad basal [60]. Para comparar los resultados de este meta-análisis con resultados de ensayos clínicos en fase III sobre la eficacia de antidepresivos y ensayos en fase III de eficacia de prescripción basada en PGx, que habitualmente utilizan unos criterios más rígidos de inclusión y exclusión, se realizó un subanálisis  incluyendo a la población coreana junto con aquellos sujetos del estudio AB-GEN con una puntuación HDRS ≥18, mostrando un incremento de SMD desde 0.33 en la población global del estudio (incluyendo pacientes con depresión leve) hasta 0.42 en la subpoblación con depresión media o severa. El correspondiente OR para el tratamiento guiado se incrementó desde 1.81 a 2.14 (95% CI=1.40-3.27). 

Otras revisiones y meta-análisis combinando resultados de ensayos clínicos con diferentes pruebas PGx combinatorias para psiquiatría han sugerido superioridad comprado con el tratamiento habitual en adultos con MDD [61,62]. Sin embargo, diferentes herramientas PGx están basadas en algoritmos de propietarios particulares y difieren en el conjunto de genes y variantes genéticas seleccionadas para producir la interpretación del perfil genético del paciente, el modo en que estos se combinan y traducen a recomendaciones clínicas, así como en la forma en la que se muestran los resultados, entre otros factores.  Por tanto, cualquier herramienta farmacogenética necesita ser apoyada con ECAs específicos [63,64]. Los resultados del presente meta-análisis concuerdan con estos análisis previos, pero sobre todo demuestran la utilidad clínica de las pruebas farmacogenéticas con una herramienta especifica sobre el tratamiento habitual, especialmente en pacientes con depresión media y moderada. Es destacable que la utilidad de esta herramienta farmacogenética se demuestra en una muestra de población con una alta prevalencia de TRD. Todos los participantes del estudio de Corea tuvieron al menos dos fallos en el tratamiento con antidepresivos previos para el episodio de MDD actual, hasta 65% de los participantes en el estudio AB-GEN fueron refractarios al inicio, y el estudio GENEPSI requirió al menos un fracaso previo en el tratamiento de los pacientes para su inclusión en el ensayo. 

Se han identificado algunas limitaciones que han podido afectar a las interpretaciones realizadas por este meta-análisis. En primer lugar, se ha incluido un pequeño número de ensayos, como el estudio retrospectivo abierto, que podría tener un impacto en los tamaños de efecto estimados. Para mitigar esta limitación, se realizó el subanálisis incluyendo únicamente datos de los dos ECAs, generando efectos similares. En segundo lugar, los estudios clínicos incluidos tuvieron potenciales fuentes de sesgo. Respecto a la calidad de los ECAs, el sesgo de selección se consideró bajo, ya que ambos estudios utilizan una lista aleatorizada que estratifica a los pacientes por centro de estudio en una ratio de 1:1 para los guiados por PGx y grupo control con el uso de una lista aleatoria generada por ordenador. Los pacientes perdidos durante el seguimiento fueron distribuidos entre los dos brazos de los dos ECAs, sugiriendo un bajo riesgo de sesgo. Ambos ECAs mostraron todos los resultados preespecificados, indicando un bajo riesgo de sesgo en la información. Por el contrario, el carácter ciego del estudio puede ser considerado como una limitación de estos estudios. Aunque todos los participantes incluidos en ambos ECAs eran ciegos respecto al tratamiento recibido, los médicos que seleccionaban este tratamiento para ambos podían no serlo, introduciendo un riesgo en diferencias en la atención. El estudio AB-GEN minimizó este riesgo introduciendo entrevistas telefónicas por evaluadores ciegos, que recogían la variable principal (PGI-I). Sin embargo, la evaluación de escalas mayores, como por ejemplo HDRS-17, no se consideró operativa a través de entrevistas telefónicas. Entrevistas en persona por evaluadores independientes podría haber permitido una evaluación ciega de todas las variables secundarias, pero también podría haber supuesto una complicación logística, incrementando probablemente el número de abandonos. Otros autores han sugerido otras alternativas como usar datos de genotipado falsos en grupos control [65]. Sin embargo, el riesgo de usar perfiles genéticos falsos para seleccionar fármacos hace que esta opción sea éticamente inaceptable. Respecto a la calidad del estudio abierto, el riesgo global de sesgo se consideró como bajo.  Cuando los participantes supieron que estaban siendo tratados de acuerdo con recomendaciones farmacogenéticas, hay un incremento en el efecto del placebo por la expectativa de ser prescrito por un tratamiento personalizado. Para evitar esta limitación, todos los participantes incluidos en el estudio GENEPSI fueron genotipados retrospectivamente. Hubo una distribución equilibrada entre ambos brazos de estudio en cuanto a la severidad basal (CGI-S), edad, género, abuso de sustancias y enfermedades concomitantes. El diseño retrospectivo también permitió minimizar otros riesgos de sesgo. La principal variable (CGI-S) fue registrada en el historial clínico por el clínico responsable, pero antes de la definición de protocolo del estudio. El estado de la intervención, aunque se determinó de manera retrospectiva, se definió de forma adecuada y ambas ramas del estudio estaban equilibrados en cuanto a las características de los pacientes (severidad basal según puntuación CGI-S, edad, genero, abuso de sustancia y enfermedades concomitantes) y la perdida de pacientes durante el seguimiento. Las visitas iniciales y de seguimiento también se establecieron de forma clara, y todos los resultados preespecificados fueron registrados. En términos de fondos, dos de los estudios incluidos (AB-GEN y GENEPSI) se financiaron parcialmente por AB-Biotics (la compañía que ha desarrollado y comercializa la herramienta farmacogenética objeto de estudio). Además, personal de AB-Biotics colaboró en el análisis de los resultados y la preparación de los manuscritos correspondientes. Sin embargo, a nuestro conocimiento, el estudio coreano puede ser considerado como el primer ensayo de una herramienta farmacogenética para psiquiatría que no ha sido patrocinada por empresa. En cuanto a la etnia, la mayoría de los participantes de GENEPSI y AB-GEN tenían origen caucásico. Sin embargo, los 100 pacientes reclutados por el estudio de Corea (aproximadamente el 20% de la muestra analizada) eran asiáticos, proporcionando una prueba de que los resultados no solo se basan en una población caucásica. Una última limitación que se identifico fue la posibilidad de tener pacientes aleatorizados al grupo guiado por PGx pero cuya prescripción de fármaco no se correspondía con las recomendaciones del informa de farmacología. Sin embargo, el formulario de informe del estudio AB‐GEN permitió controlar esta limitación, que representaba el 6,1% del grupo de estudio.

• Conclusiones

El presente meta-análisis demuestra la utilidad de una herramienta farmacogenética específica como guía para la selección de fármaco en pacientes adultos con MDD moderada o severa. Sin embargo, debido al bajo numero de estudios incluidos la generalización de estos resultados podría ser limitada. Para apoyar la prueba rutinaria PGx en pacientes con MDD, futuros ECAs pragmáticos podrían requerirse para evaluar el impacto actual de las pruebas PGx sobre poblaciones específicas (por ejemplo, pacientes con cuadros leves de depresión, diferentes etnias y/o grupos de edad). Dado el alto porcentaje de pacientes que no cumplían los criterios de inclusión en los ECA aún reciben tratamiento antidepresivo, los criterios de inclusión/exclusión en futuros estudios debería ser reconsiderada para cubrir este espacio que existe entre l investigación y las poblaciones clínicas reales. 

Materiales suplementarios: están disponibles online en el enlace www.mdpi.com, Tabla S1: lista de genes y polimorfismos analizados, Figura S1: ejemplo de un informe de interpretación de Neurofarmagen para uno de los sujetos objetos de estudio, mostrando (a) clasificación de los fármacos mediante un código de color y (b) información detallada para una de los fármacos. 

Contribuciones de los autores: conceptualización, S.V., M.T., E.V., E.Á. y J.E .; Conservación de datos, S.V., M.T. y J.E .; Análisis formal, S.V., M.T. y J.E .; Metodología, S.V., M.T. y J.E .; Administración del proyecto, J.E .; Supervisión, E.V., E.Á. y J.E .; Redacción: borrador original, S.V .; Redacción: revisión y edición, S.V., M.T., E.V., E.Á. y J.E.

Financiación: Esta investigación no recibió financiación externa.

Conflictos de intereses: S.V. y M.T. son empleados de AB-Biotics. J.E. es empleado y accionista minoritario en AB-Biotics. MONTE. y J.E. participó en el diseño del estudio, análisis, interpretación de datos y redacción de los manuscritos de los principales resultados de los estudios GENEPSI y AB-GEN. AB-Biotics financió parcialmente los estudios GENEPSI y AB-GEN, y genotipó y proporcionó los resultados del informe PGx en los tres ensayos incluidos. E.V. recibió subvenciones y se desempeñó como consultor, asesor u orador de CME para las siguientes entidades: AB-Biotics, Abbott, Allergan, Angelini, Dainippon Sumitomo Pharma, Galenica, Janssen, Lundbeck, Novartis, Otsuka, Sage, Sanofi-Aventis y Takeda. E.A. ha recibido honorarios de consultoría y educación de Eli Lilly, Lundbeck, Otsuka, Pfizer y Sanofi-Aventis. E.A. ha participado como investigador local principal en ensayos clínicos patrocinados por AB-Biotics, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly y Sanofi-Aventis, y ha servido como coordinador nacional de ensayos clínicos patrocinados por Servier y Lundbeck.

Referencias

1. WHO. Depression and Other Common Mental Disorders; WHO: Geneva, Switzerland, 2017.
2. Steel, Z.; Marnane, C.; Iranpour, C.; Chey, T.; Jackson, J.W.; Patel, V.; Silove, D. The global prevalence of common mental disorders: A systematic review and meta‐analysis 1980–2013. Int. J. Epidemiol. 2014, 43, 476–493.
3. König, H.; König, H.‐H.; Konnopka, A. The excess costs of depression: A systematic review and meta‐ analysis. Epidemiol. Psychiatr. Sci. 2019, 1–16, doi:10.1017/S2045796019000180
4. Vos, T.; Abajobir, A.A.; Abate, K.H.; Abbafati, C.; Abbas, K.M.; Abd‐Allah, F.; Abdulkader, R.S.; Abdulle, A.M.; Abebo, T.A.; Abera, S.F.; et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990–2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet 2017, 390, 1211–1259.
5. Rush, A.J.; Trivedi, M.H.; Wisniewski, S.R.; Nierenberg, A.A.; Stewart, J.W.; Warden, D.; Niederehe, G.; Thase, M.E.; Lavori, P.W.; Lebowitz, B.D.; et al. Acute and Longer‐Term Outcomes in Depressed Outpatients Requiring One or Several Treatment Steps: A STAR*D Report. Am. J. Psychiatry 2006, 163, 1905– 1917.
6. Fournier, J.C.; DeRubeis, R.J.; Hollon, S.D.; Dimidjian, S.; Amsterdam, J.D.; Shelton, R.C.; Fawcett, J. Antidepressant drug effects and depression severity: A patient‐level meta‐analysis. JAMA 2010, 303, 47– 53.
7. Johnston, K.M.; Powell, L.C.; Anderson, I.M.; Szabo, S.; Cline, S. The burden of treatment‐resistant depression: A systematic review of the economic and quality of life literature. J. Affect. Disord. 2019, 242, 195–210.
8. Sheehan, D.V.; Keene, M.S.; Eaddy, M.; Krulewicz, S.; Kraus, J.E.; Carpenter, D.J. Differences in medication adherence and healthcare resource utilization patterns: Older versus newer antidepressant agents in patients with depression and/or anxiety disorders. CNS Drugs 2008, 22, 963–973.
9. Warden, D.; Rush, A.J.; Trivedi, M.H.; Fava, M.; Wisniewski, S.R. The STAR*D Project results: A comprehensive review of findings. Curr. Psychiatry Rep. 2007, 9, 449–459.
10. Kelly, K.; Posternak, M.; Alpert, J.E. Toward achieving optimal response: Understanding and managing antidepressant side effects. Dialogues Clin. Neurosci. 2008, 10, 409–418.
11. Swen, J.J.; Nijenhuis, M.; de Boer, A.; Grandia, L.; Maitland‐van der Zee, A.H.; Mulder, H.; Rongen, G.A.; van Schaik, R.H.; Schalekamp, T.; Touw, D.J.; et al. Pharmacogenetics: From bench to byte—An update of guidelines. Clin. Pharmacol. Ther. 2011, 89, 662–673.
12. Leckband, S.G.; Kelsoe, J.R.; Dunnenberger, H.M.; George, A.L., Jr.; Tran, E.; Berger, R.; Muller, D.J.; Whirl‐ Carrillo, M.; Caudle, K.E.; Pirmohamed, M. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for HLA‐B Genotype and Carbamazepine Dosing. Clin. Pharmacol. Ther. 2013, 94, 324–328.
13. Caudle, K.E.; Rettie, A.E.; Whirl‐Carrillo, M.; Smith, L.H.; Mintzer, S.; Lee, M.T.; Klein, T.E.; Callaghan, J.T. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C9 and HLA‐B Genotypes and Phenytoin Dosing. Clin. Pharmacol. Ther. 2014, 96, 542–548.
14. Hicks, J.K.; Sangkuhl, K.; Swen, J.J.; Ellingrod, V.L.; Muller, D.J.; Shimoda, K.; Bishop, J.R.; Kharasch, E.D.; Skaar, T.C.; Gaedigk, A.; et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clin. Pharmacol. Ther. 2017, 102, 37–44.
15. Hicks, J.K.; Bishop, J.R.; Sangkuhl, K.; Muller, D.J.; Ji, Y.; Leckband, S.G.; Leeder, J.S.; Graham, R.L.; Chiulli, D.L.; LLerena, A.; et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of selective serotonin reuptake inhibitors. Clin. Pharmacol. Ther. 2015, 98, 127–134.
16. Caudle, K.E.; Keeling, N.J.; Klein, T.E.; Whirl‐Carrillo, M.; Pratt, V.M.; Hoffman, J.M. Standardization can accelerate the adoption of pharmacogenomics: Current status and the path forward. Pharmacogenomics 2018, 19, 847–860.
17. Bank, P.C.D.; Caudle, K.E.; Swen, J.J.; Gammal, R.S.; Whirl‐Carrillo, M.; Klein, T.E.; Relling, M.V.; Guchelaar, H.J. Comparison of the Guidelines of the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and the Dutch Pharmacogenetics Working Group. Clin. Pharmacol. Ther. 2018, doi:10.1002/cpt.762.
18. Drozda, K.; Muller, D.J.; Bishop, J.R. Pharmacogenomic testing for neuropsychiatric drugs: Current status of drug labeling, guidelines for using genetic information, and test options. Pharmacotherapy 2014, 34, 166– 184.
19. Ehmann, F.; Caneva, L.; Prasad, K.; Paulmichl, M.; Maliepaard, M.; Llerena, A.; Ingelman‐Sundberg, M.; Papaluca‐Amati, M. Pharmacogenomic information in drug labels: European Medicines Agency perspective. Pharmacogenom. J. 2015, 15, 201.
20. Haddow, J.E.; Palomaki, G.E. ACCE: A Model Process for Evaluating Data on Emerging Genetic Tests. In Human Genome Epidemiology: A Scientific Foundation for Using Genetic Information to Improve Health and Prevent Disease; Khoury, M.J., Little, J., Burke, W., Eds.; Oxford University Press: Oxford, UK, 2004; pp. 217– 233. ISBN 0195146743.
21. Bousman, C.A.; Hopwood, M. Commercial pharmacogenetic‐based decision‐support tools in psychiatry.
22. Wisniewski, S.R.; Rush, A.J.; Nierenberg, A.A.; Gaynes, B.N.; Warden, D.; Luther, J.F.; McGrath, P.J.; Lavori, P.W.; Thase, M.E.; Fava, M.; et al. Can phase III trial results of antidepressant medications be generalized to clinical practice? A STAR*D report. Am. J. Psychiatry 2009, 166, 599–607.
23. Perez, V.; Salavert, A.; Espadaler, J.; Tuson, M.; Saiz‐Ruiz, J.; Saez‐Navarro, C.; Bobes, J.; Baca‐Garcia, E.; Vieta, E.; Olivares, J.M.; et al. Efficacy of prospective pharmacogenetic testing in the treatment of major depressive disorder: Results of a randomized, double‐blind clinical trial. BMC Psychiatry 2017, 17, 250.
24. Han, C.; Wang, S.‐M.; Bahk, W.‐M.; Lee, S.‐J.; Patkar, A.A.; Masand, P.S.; Mandelli, L.; Pae, C.‐U.; Serretti,
25. A Pharmacogenomic‐based Antidepressant Treatment for Patients with Major Depressive Disorder: Results from an 8‐week, Randomized, Single‐blinded Clinical Trial. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2018, 16, 469–480.
26. Espadaler, J.; Tuson, M.; Lopez‐Ibor, J.M.; Lopez‐Ibor, F.; Lopez‐Ibor, M.I. Pharmacogenetic testing for the guidance of psychiatric treatment: A multicenter retrospective analysis. CNS Spectr. 2017, 22, 315–324.
27. Guy, W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology: Revised; DHEW Publication No. ADM 76–338; US Department of Health, Education and Welfare: Rockville, MD, USA, 1976.
28. Hamilton, M. A rating scale for depression. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1960, 23, 56.
29. Liberati, A.; Altman, D.G.; Tetzlaff, J.; Mulrow, C.; Gotzsche, P.C.; Ioannidis, J.P.A.; Clarke, M.; Devereaux, P.J.; Kleijnen, J.; Moher, D. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta‐analyses of studies that evaluate healthcare interventions: Explanation and elaboration. BMJ 2009, 339, b2700.
30. Porcelli, S.; Fabbri, C.; Serretti, A. Meta‐analysis of serotonin transporter gene promoter polymorphism (5‐ HTTLPR) association with antidepressant efficacy. Eur. Neuropsychopharmacol. 2012, 22, 239–258.
31. Niitsu, T.; Fabbri, C.; Bentini, F.; Serretti, A. Pharmacogenetics in major depression: A comprehensive meta‐ analysis. Prog. Neuro‐Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2013, 45C, 183–194.
32. Breitenstein, B.; Scheuer, S.; Bruckl, T.M.; Meyer, J.; Ising, M.; Uhr, M.; Holsboer, F. Association of ABCB1 gene variants, plasma antidepressant concentration, and treatment response: Results from a randomized clinical study. J. Psychiatr. Res. 2016, 73, 86–95.
33. Uhr, M.; Tontsch, A.; Namendorf, C.; Ripke, S.; Lucae, S.; Ising, M.; Dose, T.; Ebinger, M.; Rosenhagen, M.; Kohli, M.; et al. Polymorphisms in the drug transporter gene ABCB1 predict antidepressant treatment response in depression. Neuron 2008, 57, 203–209.
34. van der Weide, K.; van der Weide, J. The influence of the CYP3A4*22 polymorphism on serum concentration of quetiapine in psychiatric patients. J. Clin. Psychopharmacol. 2014, 34, 256–260.
35. Mas, S.; Gasso, P.; Ritter, M.A.; Malagelada, C.; Bernardo, M.; Lafuente, A. Pharmacogenetic predictor of extrapyramidal symptoms induced by antipsychotics: Multilocus interaction in the mTOR pathway. Eur. Neuropsychopharmacol. 2015, 25, 51–59.
36. Hedges, L. V Distribution Theory for Glass’s Estimator of Effect size and Related Estimators. J. Educ. Behav. Stat. 1981, 6, 107–128.
37. Schwarzer, G.; Carpenter, J.R.; Rücker, G. Meta‐Analysis with R; Springer: New York, NY, USA, 2015. ISBN 9783319214153.
38. Pishva, E.; Drukker, M.; Viechtbauer, W.; Decoster, J.; Collip, D.; van Winkel, R.; Wichers, M.; Jacobs, N.; Thiery, E.; Derom, C.; et al. Epigenetic genes and emotional reactivity to daily life events: A multi‐step gene‐environment interaction study. PLoS ONE 2014, 9, e100935.
39. RStudio Team. RStudio: Integrated Development for R; RStudio, Inc.: Boston, MA, USA, 2015.
40. R Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, 2015.
41. Higgins, J.P.T.; Thompson, S.G.; Deeks, J.J.; Altman, D.G. Measuring inconsistency in meta‐analyses. BMJ 2003, 327, 557–560.
42. Hasselblad, V.; Hedges, L.V. Meta‐Analysis of Screening and Diagnostic Tests. Psychol. Bull. 1995, doi:10.1037/0033‐2909.117.1.167.
43. Chinn, S. A simple method for converting an odds ratio to effect size for use in meta‐analysis. Stat. Med. 2000, 19, 3127–3131.
44. Higgins, J.P.T.; Altman, D.G.; Gøtzsche, P.C.; Jüni, P.; Moher, D.; Oxman, A.D.; Savovic, J.; Schulz, K.F.; Weeks, L.; Sterne, J.A.C.; et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2011, 343, d5928.
45. Sterne, J.A.; Hernán, M.A.; Reeves, B.C.; Savović, J.; Berkman, N.D.; Viswanathan, M.; Henry, D.; Altman, D.G.; Ansari, M.T.; Boutron, I.; et al. ROBINS‐I: A tool for assessing risk of bias in non‐randomised studies of interventions. BMJ 2016, 355, i4919.
46. Gibertini, M.; Nations, K.R.; Whitaker, J.A. Obtained effect size as a function of sample size in approved antidepressants. Int. Clin. Psychopharmacol. 2012, 27, 100–106.
47. Cipriani, A.; Furukawa, T.A.; Salanti, G.; Chaimani, A.; Atkinson, L.Z.; Ogawa, Y.; Leucht, S.; Ruhe, H.G.; Turner, E.H.; Higgins, J.P.T.; et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: A systematic review and network meta‐ analysis. Lancet 2018, 391, 1357–1366.
48. Zimmerman, M.; Mattia, J.I.; Posternak, M.A. Are Subjects in Pharmacological Treatment Trials of Depression Representative of Patients in Routine Clinical Practice? Am. J. Psychiatry 2002, 159, 469–473.
49. Zetin, M.; Hoepner, C.T. Relevance of Exclusion Criteria in Antidepressant Clinical Trials. J. Clin. Psychopharmacol. 2007, 27, 295–301.
50. Blanco, C.; Olfson, M.; Goodwin, R.D.; Ogburn, E.; Liebowitz, M.R.; Nunes, E.V.; Hasin, D.S. Generalizability of clinical trial results for major depression to community samples: Results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. J. Clin. Psychiatry 2008, doi:10.4088/JCP.v69n0810.
51. Kessler, R.C.; Berglund, P.; Demler, O.; Jin, R.; Koretz, D.; Merikangas, K.R.; Rush, A.J.; Walters, E.E.; Wang,P.S. National Comorbidity Survey Replication the Epidemiology of Major Depressive Disorder. JAMA 2003, 289, 3095–3105.
52. Hasin, D.S.; Goodwin, R.D.; Stinson, F.S.; Grant, B.F. Epidemiology of Major Depressive Disorder. Arch. Gen. Psychiatry 2005, 62, 1097–1106.
53. Zimmerman, M.; Chelminski, I.; McDermut, W. Major depressive disorder and axis I diagnostic comorbidity. J. Clin. Psychiatry 2002, 63, 187–193.
54. Melartin, T.K.; Rytsälä, H.J.; Leskelä, U.S.; Lestelä‐Mielonen, P.S.; Sokero, T.P.; Isometsä, E.T. Current comorbidity of psychiatric disorders among DSM‐IV major depressive disorder patients in psychiatric care in the Vantaa Depression Study. J. Clin. Psychiatry 2002, 63, 126–134.
55. Rush, A.J. STAR*D: What Have We Learned? Am. J. Psychiatry 2007, 164, 201–204.
56. Romera, I.; Pérez, V.; Menchón, J.M.; Polavieja, P.; Gilaberte, I. Optimal cutoff point of the Hamilton Rating Scale for Depression according to normal levels of social and occupational functioning. Psychiatry Res. 2011, 186, 133–137.
57. Cameron, I.M.; Reid, I.C.; MacGillivray, S.A. Efficacy and tolerability of antidepressants for sub‐threshold depression and for mild major depressive disorder. J. Affect. Disord. 2014, 166, 48–58.
58. Singh, A.B. Improved Antidepressant Remission in Major Depression via a Pharmacokinetic Pathway Polygene Pharmacogenetic Report. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2015, 13, 150–156.
59. Bradley, P.; Shiekh, M.; Mehra, V.; Vrbicky, K.; Layle, S.; Olson, M.C.; Maciel, A.; Cullors, A.; Garces, J.A.; Lukowiak, A.A. Improved efficacy with targeted pharmacogenetic‐guided treatment of patients with depression and anxiety: A randomized clinical trial demonstrating clinical utility. J. Psychiatr. Res. 2018, 96, 100–107.
60. Rush, A.J.; Fava, M.; Wisniewski, S.R.; Lavori, P.W.; Trivedi, M.H.; Sackeim, H.A.; Thase, M.E.; Nierenberg, A.A.; Quitkin, F.M.; Kashner, T.M.; et al. Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D): Rationale and design. Control. Clin. Trials 2004, 25, 119–142.
61. Menchon, J.M.; Espadaler, J.; Tuson, M.; Saiz‐Ruiz, J.; Bobes, J.; Vieta, E.; Alvarez, E.; Perez, V. Patient characteristics driving clinical utility in psychiatric pharmacogenetics: A reanalysis from the AB‐GEN multicentric trial. J. Neural Transm. 2019, doi:10.1007/s00702‐018‐1879‐z.
62. Bousman, C.A.; Arandjelovic, K.; Mancuso, S.G.; Eyre, H.A.; Dunlop, B.W. Pharmacogenetic tests and depressive symptom remission: A meta‐analysis of randomized controlled trials. Pharmacogenomics 2019, 20, 37–47.
63. Rosenblat, J.D.; Lee, Y.; McIntyre, R.S. The effect of pharmacogenomic testing on response and remission rates in the acute treatment of major depressive disorder: A meta‐analysis. J. Affect. Disord. 2018, 241, 484– 491.
64. Bousman, C.A.; Zierhut, H.; Müller, D.J. Navigating the Labyrinth of Pharmacogenetic Testing: A Guide to Test Selection. Clin. Pharmacol. Ther. 2019, doi:10.1002/cpt.1432.
65. Bousman, C.A.; Dunlop, B.W. Genotype, phenotype, and medication recommendation agreement among commercial pharmacogenetic‐based decision support tools. Pharmacogenom. J. 2018, 18, 613–622.
66. Zeier, Z.; Carpenter, L.L.; Kalin, N.H.; Rodriguez, C.I.; McDonald, W.M.; Widge, A.S.; Nemeroff, C.B. Clinical Implementation of Pharmacogenetic Decision Support Tools for Antidepressant Drug Prescribing. Am. J. Psychiatry 2018, 175, 873–886.

Silvia Vilches1, *, Miquel Tuson 1, Eduard Vieta 2,3,4, Enric Álvarez 5,6 and Jordi Espadaler 1, * 

1. AB‐Biotics, S.A., Av. de la Torre Blanca 57, 08172 Sant Cugat del Valles, Barcelona, Cataluña, España
2. Departamento de Psiquiatría y Psicología, Instituto de Neurociencias, C/ Villaroel, 170, 08036 Barcelona, Cataluña, España
3. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer (IDIBAPS), University of Barcelona, C/ Rosselló, 149, 08036 Barcelona, Cataluña, España
4. Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Av. Monforte de Lemos, 3‐5, 28029 Madrid, España
5. Servei de Psiquiatria, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, C/ Sant Antoni Maria Claret, 167, 08025 Barcelona, Cataluña, España
6. Institut d’Investigacions Biomèdica Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, 08025 Barcelona, Cataluña, España

* Contacto: vilches@ab‐biotics.com (S.V.); espadaler@ab‐biotics.com (J.E.)

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